La segunda adaptación de la saga de videojuegos, creada por la compañía Capcom, vuelve a sus fuentes originales incluyendo personajes y escenarios que bien podrían haber aparecido en la primera entrega.

El conocido pueblo de Racoon City ha sido expuesto al mortal virus desarrollado por la Compañía Umbrella dando como resultado hordas de muertos vivientes. Sin embargo, no todos han caído bajo los mortales efectos del experimento y luchan por escapar del infierno. El comando de operaciones especiales S.T.A.R.S se encuentra al rescate junto a Alice, el único personaje heredado de RE (2002), de quien descubriremos completamente su pasado. Otros personajes del videojuego como Jill Valentine, Némesis de RE3 o la vuelta de los perros mutantes, entre otros, hacen que parezca que el guionista y productor Paul W. S. Anderson (Alien vs. Predator, 2004) quiera reconciliarse con los fans que perdió con el argumento del primer film.

Por otro lado, Anderson ha delegado las tareas de dirección a Alexander Witt, un reputado operador y director de fotografía de origen chileno que debuta con esta cinta en la dirección de actores.

* La palabra "zombi" no se utiliza jamás en el film, incluso en los créditos finales las criaturas se denominan "no muertos" (undead).

* El primer teaser que se publicó para publicitar RE: Apocalypse fue dirigido por Marcus Nispel (La matanza de Texas, 2004) y utilizado exclusivamente para la promoción del film. El corto recreaba un supuesto anuncio de la compañía Umbrella sobre un nuevo producto para regenerar las células cutáneas.